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Wolfgang B. Lindemann, Regulation der Tagesrhythmik bei Organismen weit entfernter Taxa, Studium Integrale Journal 9 (2002), p. 43 - 46 (Mai 2002)

Regulation circadianer Rhythmen bei Organismen weit entfernter Taxa

Physiologische Prozesse laufen typischerweise nicht, wie man meinen sollte, konstant, sondern in zeitlicher Rhythmik ab. Beispiele für kurzperiodische Rhythmen sind Zilienschlag, Aktionspotentiale oder der Herzschlag. Langperiodischen Rhythmen folgen beispielsweise Hibernation und die Migration von Zugvögeln oder Fischen wie Lachsen. Beispiele für Rhythmen mittlerer Periodendauer in der Größenordnung einiger Stunden sind die Gezeitenrhythmen von im Wattenmeer lebenden Organismen oder die circadianen Rhythmen: von Organismen ganz unterschiedlicher Organisationsstufen und systematischer Einordnung wie Cyanobakterium (Schmitz 2000), Pilz (Lee 2000), Fruchtfliege Drosophila (Ceriani 1999, Shaw 2000), Zebrafisch (Delaunay 2000), Maus (Hardin 1999, Barinaga 1999), Hamster (Lowrey 2000), Ratte (Yamazaki 2000) Blütenpflanze Arabidopsis (Park 1999, Strayer 2000) und nicht zuletzt dem Menschen sind tagesperiodische Schwankungen physiologischer Vorgänge bekannt: es gibt tag- bzw. nachtaktive Tiere, Körpertemperatur, Blutdruck, Proteinsynthese und viele andere Größen sind in Abhängigkeit von der Tageszeit unterschiedlich. Diese Vorgänge sind üblicherweise mit den Sonnentag synchronisiert, was beim Menschen z.B. bei aus Interkontinentalflügen oder Schichtarbeit folgenden Störung dieser Synchronisierung Gesundheitsprobleme hervorrufen kann. Auch gibt es Krankheiten, bei denen diese circadianen Rhythmen gestört sind. Ein sich seit gut einem Jahrzehnt stürmisch entwickelndes neues Forschungsgebiet befaßt sich mit der Aufklärung der molekularbiologischen Prozesse, die den „inneren Uhren“ von Lebewesen zugrundeliegen, auf der Seite der klinischen Forschung entspricht diesem das neue prosperierende Gebiet der Schlafmedizin, die Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus zu behandeln versucht. Weitere therapeutische Anwendungen sind z.B. die Applikation einer Chemotherapie zu einer bestimmten Tageszeit, während derer Tumorzellen besonders sensibel sind. Hier sollen die seit kurzem bekannten molekularen Uhren des Insektes Drosophila melanogaster und des Säugetieres Maus vorgestellt werden sowie die Implikationen für die Schöpfungslehre.Bild 1 Drosophila Uhr

                                                         Die Fruchtfliege Drosophila

Die Drosophila-Uhr (Bild 1)

Spät in der Nacht werden das Gene dBmal1 angeschaltet, welches den Faktor BMAL1 exprimiert, der mit dem vom dClk-Gene codierten CLOCK Protein ein Heterodimer bildet. Dieses Heterodimer liegt gegen Abend in genügend großen Konzentrationen vor, um das Period-Gen und die Clock-controlled-genes zu aktivieren, letztere vermitteln die Effekte in der Peripherie (über sie ist wenig bekannt). Zugleich hemmt es seine eigene Herstellung (Hardin 1999).

Die vom Double-time (Dbt) Gen kodierte Casein-Kinase Iε phosporyliert das PERIOD- Protein, wodurch es rasch abgebaut wird. Die Kinase trägt damit zur Feineinstellung der Periodenlänge bei. (Young 2000)

Das lichtempfindliche Protein Cryptochrom (CRY) inhibiert unter Lichteinwirkung das PER/TIM Heterodimer, synchronisiert so die Drosophila-Uhr mit der Tageszeit (Hardin 1999, Ceriani 1999) und bildet u.a. die Basis für den bei Drosophila beobachteten schlafanalogen Zustand (Shaw 2000).

                                   Bild 2 Maus Uhr

Die Maus-Uhr (Bild 2)

Im Nucleus suprachiasmaticus liegen bei der Maus (wie bei allen Säugetieren) die Neurone, die die zentrale circadiane Periodik steuern. Am Beginn eines Zyklus (zu Tagesbeginn) steht die Expression der Gene Bmal1 und Clock (Clk), ersteres wird zyklisch, letzteres konstitutiv exprimiert. Die beiden Faktoren BMAL1 und CLK dimerisieren und aktivieren 3 Period Gene (mPer1, mPer2, mPer3), 2 Cryptochrom Gene (mCry1 und mCry2) und die Clock controlled genes (CCG).

Die Cryptochrome inhibieren den Komplex aus BMAL1 und CLK, wodurch gegen Abend die Expression der Period- Cryptochrom und Clock-controlled-genes abgeschaltet wird. PER2 dimerisiert mit einem Cryptochrom. Dieser Komplex aktiviert mit zeitlicher Verzögerung mBmal1, wodurch ein neuer Zyklus eingeleitet wird.

Das Gen tau kodiert die Casein Kinase Iε, die PER2 phosphoryliert und dadurch dem Abbau zuführt, bevor es mBmal1 aktivieren kann, dieser Vorgang dient der Feineinstellung der Periodenlänge. Dieses bisher einzige bekannte Enzym innerhalb der Uhr ist ein interessantes Ziel fόr pharmakologische Interventionen. An den mBmal1-Promotor gebundenes PER2 wird mit einer bestimmten Zeitkonstanten abgebaut, so daί die Aktivierung aufgehoben wird und der BMAL1 Spiegel sinkt, bis von der zwischenzeitlich hergestellten mPer2-RNA synthetisiertes PER2 wieder das Gen aktiviert. (Barinaga 2000, Lowrey 2000, Shearman 2000, Young 2000)

Die Synchronisierung mit dem Tageslicht erfolgt über lichtempfindliche Zellen der Retina, die ein Signal an die Zellen des N. suprachiasmaticus weiterleiten (vielleicht Melatonin), welches die rasche Induktion der Period-Gen-Transkription erzeugt (Hardin 1999).

Als Ausgabelement der Uhr dienen die Clock-controlled-genes, die zyklisch mit den Period- und Cryptochrom-Genen exprimiert werden und deren Proteine (z.B. Vasopressin) in der Peripherie Wirkungen entfalten, deren wichtigste die Synchronisierung der gewebeeigenen Uhren ist. Die Uhren in peripheren Geweben funktionieren nach demselben Prinzip wie die zentrale Uhr (Okamura 1999, Yamazaki 2000).

Gemeinsamkeiten

Der Aufbau der Uhr aus mehreren rückkoppelnden Schleifen, die ein Ausgangssignal oszillieren lassen, ist bei beiden Organismen identisch. Bei beiden Organismen phosphoryliert die Casein Kinase Iε ein Period-Gen und modifiziert damit die Periodenlänge. (Young 2000)

Unterschiede

Beide Uhren lassen sich mit dem Tageslicht synchronisieren, aber auf unterschiedliche Weise: bei Drosophila durch Abbau, bei der Maus durch Synthese von PERIOD-Proteinen. (Hardin 1999).

Cryptochrome synchronisieren bei Drosophila die interne Uhr mit dem Tageslicht, während sie bei Mäusen ein essentieller Teil der Uhr selber sind und keine Veränderung bei Lichtzufuhr zeigen. Die Oszillation der Proteine PER und CLOCK-BMAL1 ist bei Drosophila und Maus um 12h phasenverschoben. (Griffin 1999, Okamura 1999, Barinaga 1999).

Die Maus besitzt ein Protein, das dem Drosophila TIMELESS Protein ähnelt, aber nicht zyklisch, sondern konstitutiv exprimiert wird und wahrscheinlich eine andere Funktion hat (es ist nicht lichtempfindlich und transportiert nicht mPer vom Zytoplasma in den Zellkern) – neueste Ergebnisse zeigen, daß das ursprünglich als mTim angesprochene Gen nicht zu dTim analog ist. (Shearman 2000 Young 2000).

Gemeinsamkeiten und Unterschiede mit anderen Organismen

Der grundsätzliche Aufbau der Uhr ist bei allen untersuchten Lebewesen (Mikroorganismen, Pflanzen, Tiere) identisch (Hardin 1999). 

Zu den Drosophila-Uhrgenen Per, Tim, Clk, Bmal1 und Cry wurden homologe Gene bei Fischen, Fröschen, Mäusen und Menschen isoliert. (Young 2000)

Folgerungen für die Schöpfungslehre

Der letzte gemeinsame Vorfahre von Insekten und Säugern wird von Evolutionstheoretikern derzeit vor 550 Millionen Jahren angenommen (Young 2000). Es ist aus evolutionstheoretischer Sicht erstaunlich, daß die Uhren nach wie vor eine große Ähnlichkeit zeigen, andererseits aber homologe Proteine (Cryptochrom) völlig unterschiedliche Funktionen ausüben, bei denen ein Funktionswandel in vielen kleinen Schritten nur schwer vorstellbar erscheint. Noch erstaunlicher muß die Ähnlichkeit der Uhren mit noch viel verschiedeneren Taxa erscheinen – all dies läßt sich viel leichter durch einen genialen ingenieurmäßig denkenden Schöpfer verstehen, der dieselben Komponenten in teilweise leicht unterschiedlicher Weise verschiedensten Organismen einbaute.

Literatur

Barinaga M, CRY’s clock role differs in mice, flies, Science 285, 506- 507 (23. 7. 1999)

Barinaga M, Two feedback loops run mammalian clock, Science 288, 943- 944 (12. 5. 2000)

Ceriani M F, Darlington T K et al, Light-dependent sequestration of TIMELESS by CRYPTOCHROME, Science 285, 553- 556 (23. 7. 1999)

Chicurel M, Mutant gene speeds up the human clock, Science 291, 226- 227 (12. 1. 2001)

Delaunay F, Thisse C et al, An inherited functional circadian clock in zebrafish embryos, Sciene 289, 297- 300 (14. 7. 2000)

Griffin E A Jr., Staknis D, Weitz Ch J, Light-independent role of CRY1 and CRY2 in the mammalian circadian clock, Science 286, 768- 771 (22. 10. 1999)

Hardin P E, Glossop N R J, The CRY’s of flies and mice, Science 286, 2460-2461 (24. 12. 1999)

Lee K, Loros J, Dunlap J C, Interconnected feedback loops in the Neurospora circadian system, Science 289, 107-110 (7. 7. 2000)

Lowrey Ph L, Kazuhiro S et al, Positional syntenic cloning and functional characterization of the mammalian circadian mutation tau, Science 288, 483- 491 (21. 4. 2000)

Okamura H, Miyake S et al, Photic induction of mPer1 and mPer2 in Cry-deficient mice lacking a biological clock, Science 286, 2351-2534 (24. 12. 1999)

Park D H, Somers D E et al, Control of circadian rhythms and photoperiodic flowering by the Arabidopsis GIGANTEA gene, Science 285, 1579- 1582 (3. 9. 1999)

Schmitz O, Katayama M et al, CikA, a bacteriophytochrome that resets the cyanobacterial circadian clock, Science 289, 765- 768 (4. 8. 2000)

Shaw P J, Cirelli C et al, Correlates of sleep and waking in Drosophila melanogaster, Science 287, 1834- 1837 (10. 3. 2000)

Shearman L P, Sriram S et al, Interacting molecular loops in the mammalian circadian clock, Science 288, 1013- 1019 (12. 5. 2000)

Strayer C, Oyama T et al, Cloning of the Arabidopsis clock gene TOC1, an autoregulatory response regulator homolog, Science 289, 768- 771 (4. 8. 2000)

Yamazaki S, Numano R et al, Resetting central and peripheral circadian oscillators in transgenic rats, Science 288, 682-685 (28. 4. 2000)

Young M W, Marking time for a kingdom, Science 288, 451- 453 (21. 4. 2000)

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